بنا به اعتقاد باستان شناسان و بر اساس آثار یافته شده در اطراف کشف رود، استان خراسان پیشینه ای حدود 800 هزار سال دارد و از این رو از زمره کهن ترین مراکز تمدن پیش از تاریخ محسوب می شود. پیش از اینکه آریایی ها وارد فلات ایران شوند، اقوامی از آسیایی ها در این سرزمین زندگی می کردند و به عنوان ساکنان اولیه این سرزمین به شمار می آمدند. این اقوام بومی آسیایی تا مدت زمانی دراز در برابر پارتیان که شاخه ای از آریایی های مهاجر بودند مقاومت کردند. اما سرانجام در برابر قدرت منسجم اقوام آریایی تاب پایداری نیاوردند و شکست را پذیرفتند. مدت زیادی به طول نینجامید که آریایی ها به سرزمین ایران وارد شدند و پارتیان در شمال و ساگارتیها در جنوب خراسان سکنی گزیدند.

این سرزمین در قرن ششم پیش از میلاد تحت تصرف هخامنشیان قرار گرفت و پس از انقراض سلسله هخامنشیان به دست اسکندر مقدونی و استقرار دولت سلوکی در قلمرو قبلی هخامنشیان، سلسله ای وابسته به یونانیان در ایران زمین و خراسان بر روی کار آمد. سرانجام قبایل پارتی با یکدیگر متحد شده و بر علیه سلوکیان قیام کردند. با انقراض سلسله سلوکیان در ایران روزگار فرمانروایی پارتیان پیروز که بعدها به اشکانیان معروف شدند آغاز شد.

سرزمین خراسان در عصر اشکانیان و ساسانیان یکی از چهار ولایت بزرگ ایران زمین- اپاختر (شمال)، خراسان (شرق)، نیمروز (جنوب) و خاوران (مغرب)- به شمار می رفت.

مشهد

در قرون اولیه اسلامی حوضه کشف رود را «توس» می نامیدند. این ناحیه چهار شهر «رادکان»، «تروغبند»، «تابران» و «نوغان» را در بر می گرفت و «سناباد» دهکده ای از مضافات نوغان بود. امروزه به تابران نیز توس می گویند و این  ناحیه همان منطقه ای است که بعدها به رشد و بالندگی رسید و بخش مهمی از شهر «مشهد» را تشکیل داد. سناباد نیز روستایی معروف بود که بعدها به رشد و بالندگی رسید و بخش مهمی از شهر «مشهد» را تشکیل داد. سناباد نیز روستایی معروف بود که در سال 193 ه.ق هارون الرشید را در آن به خاک سپردند. مامون پس از مرگ پدر قبه ای بر فراز قبرش واقع در عمارت حمیدبن قحطبه والی  توس ساخت. پیکر مطهر امام رضا(ع) را نیز پس از شهادت در همان عمارت دفن کردند. در طی سالیان متمادی موقعیت ویژه جغرافیای شهر توس موجب شده که بارها مورد هجوم و تاخت و تاز اقوام مختلف قرار گیرد و سلسله هایی چون طاهریان، صفاریان، سامانیان، غزنویان، سلجوقیان، خوارزمشاهیان، مغول ها، ایلخانان، ازبکها، صفویان، افاغنه، افشاریه به ترتیب بر آن حکم برانند. هر چند که در اواخر قرن دهم و اوایل قرن یازدهم قمری مشهد به مدت 10 سال در تصرف ازبکها بود و در اوایل سده دوازدهم نیز از هجوم افغانها در امان نماند. اما با روی کار آمدن نادرشاه افشار به اوج شکوفایی و آبادانی رسید. پس از مرگ نادرشاه مشهد به تدریج اهمیت، اعتبار و مرکزیت خود را از دست داد. این وضعیت دیری نپایید و با تصرف مشهد به دست فتحعلی شاه قاجار در سال 1218 مشهد بار دیگر به عنوان مرکز خراسان شناخته شد و آرامش نسبی بر آن حکم فرما شد.